15 de julho de 2024 - Halia Therapeutics, NodThera e Gain Therapeutics têm como alvo processos neuroinflamatórios na esperança de modificar o curso da progressão do Parkinson.
Prevenir ou reverter a neuroinflamação pode ser a próxima fronteira clínica no tratamento da doença de Parkinson, de acordo com pesquisas recentes e especialistas familiarizados com a biologia do fenômeno.
Várias empresas biofarmacêuticas – incluindo NodThera, Halia Therapeutics, Gain Therapeutics e Olatec – estão com o objetivo de interromper o ciclo neuroinflamatório que contribui para o Parkinson.
A neuroinflamação também despertou o interesse dos pesquisadores do Alzheimer, com empresas como Vigil Neuroscience e Cerevance visando a proteína TREM2 e o gene KCNK13, respectivamente.
"Esta é uma das maneiras pelas quais o campo está se movendo agora", disse Alan Watt, presidente e diretor científico da NodThera. "O componente anti-inflamatório – não apenas no Parkinson, mas em todas essas doenças neurodegenerativas – está agora sendo reconhecido como um fator-chave da progressão."
O loop sem fim
Embora as pessoas pensem em grande parte na inflamação como a resposta protetora do corpo à infecção ou trauma, quando se trata de Parkinson, "o que nos interessa é quando a inflamação dá errado", disse Watt à BioSpace.
A inflamação crônica de baixo grau pode danificar os neurônios do cérebro e causar morte celular, explicou ele, acrescentando que a NodThera espera intervir e bloquear isso com terapia.
A inflamação crônica "desempenha um papel em quase todas as doenças crônicas que você pode pensar", concordou David Bearss, CEO da Halia Therapeutics.
NodThera e Halia estão entre as empresas que exploram candidatos a medicamentos que têm como alvo o inflamassoma NLRP3, um contribuinte para muitas doenças neurodegenerativas. O NLRP3 é uma espécie de primeiro respondedor que pode notificar o resto do corpo quando algo está errado no cérebro, desencadeando a microglia para estimular a resposta inflamatória para cuidar do problema, disse Bearss. No entanto, nem sempre existe um problema.
"Quando as células são ativadas e recrutadas para tentar encontrar algo, se não conseguem encontrar um problema, elas realmente criam o problema", explicou Bearss. "Eles vão dizer: 'Fui chamado para vir aqui por um motivo. Deve haver algo errado'".
Essa resposta então fica presa em um ciclo, tornando-se mais forte com o tempo e levando a condições neurodegenerativas, disse ele. "Nos últimos 10 anos, começamos a perceber que a sinalização inflamatória crônica no cérebro impulsiona condições [neurodegenerativas]. Não há nada de bom que aconteça quando você tem inflamação no cérebro."
Quebrando o ciclo inflamatório
Halia está investigando um inibidor NEK7/NLRP3 que poderia quebrar o ciclo inflamatório crônico. NEK7 é uma proteína envolvida na montagem do inflamassoma NLRP3 que desencadeia a inflamação crônica. Estudos de fase I mostraram que este candidato a droga poderia impedir a montagem do inflamassoma e ajudar a desmontar os complexos de inflamassoma totalmente formados na doença de Parkinson.
Ao encerrar esse processo, a progressão da doença poderia ser interrompida – e talvez até revertida, disse Bearss. "Estamos muito encorajados pela ideia de que eliminar essa sinalização crônica pode ser capaz de não apenas parar a progressão da doença, mas até mesmo permitir que o cérebro comece a se reparar."
Parar o NLRP3 e a disfunção microglial também é o objetivo da NodThera, que relatou os resultados da Fase II de seu inibidor NLRP3 em março. Pacientes em todos os estágios da doença de Parkinson receberam a droga por 28 dias; amostras de sangue e líquido cefalorraquidiano colhidas no dia 28 mostraram os níveis químicos inflamatórios muito abaixo dos do dia 1 – perto dos de adultos idosos saudáveis sem doença de Parkinson. Reduções também foram observadas nos marcadores neurodegenerativos, cadeia leve de neurofilamentos e TREM2 solúvel.
Bearss e Watt observaram que mais pesquisas são necessárias para determinar se qualquer uma das drogas pode reverter os sintomas motores do Parkinson. A próxima ambição da NodThera é outro estudo de Fase II para rastrear sintomas motores por seis meses. "No mínimo, esperamos estar em uma espécie de progressão lenta. Na melhor das hipóteses, você adoraria estar em uma progressão de espera – ou até mesmo ver algum tipo de neurorregeneração realmente acontecendo e melhorar a sintomatologia", disse Watt.
Bearss enfatizou o potencial de quebrar o ciclo neuroinflamatório. "Há dados saindo agora que se... você pode quebrar esse ciclo, nosso corpo e nosso cérebro têm uma maneira de se reparar que acho que ainda não entendemos completamente", disse ele.
Visando GBA1 na doença de Parkinson
Outra maneira de possivelmente parar a neuroinflamação na doença de Parkinson é visando uma enzima lisossomal chamada glucocerebrosidase (GCase). A versão disfuncional dessa enzima é resultado de mutações no gene GBA1, que é o principal fator de risco genético para o desenvolvimento de Parkinson, de acordo com Joanne Taylor, vice-presidente sênior de pesquisa da Gain Therapeutics. A Gain está desenvolvendo o GT-02287, um modulador de proteína alostérica que restaura a função da GCase.
"Mostramos em vários modelos pré-clínicos da doença de Parkinson que, visando a GCase e corrigindo sua função com o GT-02287, podemos abordar muitas das características fisiopatológicas a jusante vistas na doença de Parkinson GBA1", disse Taylor à BioSpace por e-mail.
Modificação da doença é o futuro
Modificar o curso da doença em vez de tratar os sintomas é o futuro do tratamento do Parkinson, concordaram os pesquisadores.
"Se você olhar para o mercado de Parkinson agora, não há terapias modificadoras de doenças", disse Watt. "Tudo está lá para tratar os sintomas. Eles aumentam a dopamina e trazem alívio para as pessoas, e isso é certamente um alívio. Mas o que eles não fazem é mudar o curso da doença."
A abordagem modificadora da doença poderia se estender ao tratamento de pacientes antes que a doença se apresentasse, previu Taylor. "À medida que continuamos a entender cada vez mais sobre os mecanismos moleculares subjacentes ao processo da doença, somos capazes de visar esses mecanismos específicos... O sonho é poder eventualmente tratar futuros pacientes antes que a doença se manifeste para que os pacientes nunca desenvolvam as características clínicas que associamos à doença." Fonte: Biospace.
